Новые возможности в лечении псориаза и псориатического артрита

А.А. Кубанов, А.Э. Карамова, О.Г. Артамонова

Цель исследования – оценить эффективность и безопасность селективного ингибитора фосфодиэстеразы-4 типа у больных псориазом и псориатическим артритом.

Материал и методы 

Проведено открытое, неконтролируемое исследование. Включены 20 больных (12 мужчин, 8 женщин), средний возраст 39,2±14,3 года, средняя длительность псориаза – 20,2±12,2 года, средняя длительность псориатического артрита – 10,4±10,2года. Все пациенты, включенные в исследование, ранее уже получали фототерапию, системные препараты (метотрексат, ароматические ретиноиды) – с недостаточным эффектом. Апремиласт назначался по стандартной схеме: титрование дозы в течение первых 5 дней, далее таблетки по 30 мг 2 раза в день в течение 26 недель. Оценку эффективности терапии проводили на 14 и 26 неделях по динамике индексов PASI, BSA, sPGA и по критериям ACR, на 26 неделе – по динамике индекса DAS28.

Результаты 

К 14 неделе терапии было отмечено снижение PASI на 50% у 12 (60%) и на 75% у 5 (25%) пациентов. К 26 неделе соответственно у 14 (70%) и у 7 (35%) пациентов. На 14 неделе 20% улучшение по критериям ACR было достигнуто у 14 (81,2%) больных. Индекс DAS28 на 26 неделе уменьшился в среднем на 1,8. Неблагоприятные реакции отмечались у 2 больных (сильные головные боли, тахикардия), которые были исключены из исследования.

Заключение

Апремиласт является эффективным и безопасным средством для лечения псориаза и псориатического артрита у пациентов, которые ранее получали без эффекта другую системную терапию или плохо ее переносили.

Ключевые слова: псориаз, псориатический артрит, системная терапия,  апремиласт, ингибитор фосфодиэстеразы – 4.

Введение

Псориаз – хроническое мультифакториальное системное воспалительное заболевание с преимущественным поражением кожи, с доминирующим значением в патогенезе генетических факторов, характеризующееся нарушением пролиферации и морфологической дифференциации кератиноцитов, воспалительным процессом в дерме, обусловленное дисбалансом между про- и противовоспалительными цитокинами [1].

У 5–42% больных псориазом развивается псориатический артрит – хроническое воспалительное заболевание, поражающее суставы, позвоночник, энтезисы, ассоциированное с псориазом кожи и ногтевых пластин [2]. Диагноз «псориатический артрит» устанавливается на основании классификационных критериев CASPAR (Classification of Psoriatic Arthritis) [3].

До недавнего времени системная терапия среднетяжелых и тяжелых форм псориаза включала иммуносупрессивные средства (метотрексат, ацитретин), фототерапию, генно-инженерные биологические препараты (ГИБП) [1]. Для лечения больных псориатическим артритом применяли нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) (препараты 1 линии), глюкокортикоиды (ГК) внутрисуставно, базисные противовоспалительные препараты (БПВП), и ГИБП [4]. Однако имевшиеся ограничения в применении стандартной системной терапии (недостаточная эффективность, неблагоприятные реакции (НР), побочные явления) и ГИБП (риск инфекций, включая реактивацию латентного туберкулеза, иммуногенность) определили необходимость создания новых эффективных и безопасных препаратов для лечения псориаза и псориатического артрита [5].

Апремиласт – селективный ингибитор фосфодиэстеразы 4 типа (ФДЭ-4), одного из ферментов иммунных клеток (дендритных клеток, лимфоцитов, макрофагов и моноцитов), который также содержится в клетках кожи, хондроцитах. Блокирование ФДЭ-4 вызывает накопление циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), что приводит к ингибированию транскрипции провоспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли-α (ФНОα), интерлейкин-17 (ИЛ-17) и других, а также ингибированию клеточных реакций, включая дегрануляцию нейтрофилов, хемотаксис и адгезию к эндотелиальным клеткам [5,6].

Эффективность и безопасность апремиласта в лечении псориаза подтверждена результатами исследований ESTEEM 1, 2 [7], псориатического артрита – PALACE 1,2,3,4 [8,9,10].

Важно отметить, что клинических исследований эффективности селективного ингибитора ФДЭ-4 у больных псориазом и псориатическим артритом в реальной практике в России не проводилось.

Цель исследования: оценить эффективность и безопасность селективного ингибитора ФДЭ-4 апремиласта у больных псориазом и псориатическим артритом с недостаточным эффектом и/или непереносимостью проводимой ранее системной терапии.

Материал и методы

Проведено открытое неконтролируемое исследование. Включено 20 больных псориазом в возрасте от 21 до 65 лет (средний возраст 39,2±14,3 года), из них 8 женщин и 12 мужчин. Масса тела составила от 50 кг до 97 кг, в среднем 74,35±15,81 кг. Индекс массы тела (ИМТ) колебался от 18,29 до 34,85 кг/м2, в среднем – 25,56±5,22 кг/м2. У 8 (40%) больных ИМТ соответствовал норме, у 5 (25%) отмечался избыток массы тела, у 5 (25%) – ожирение 1 степени, у 2 (10%) – дефицит массы тела. Псориаз начинался в возрасте от 5 до 34 лет, в среднем – в 20,2±7,5 года. Его длительность варьировала от 
4 до 44 лет, в среднем составила 20,2±12,2 года.

У 17 (85%) больных был диагностирован псориатический артрит, который у всех пациентов развивался после поражения кожи, в возрасте от 13 до 54 лет, в среднем – в 30,53±10,06 года. Длительность псориатического артрита составила от 1 до 38 лет, в среднем 10,3±10,2 года (табл. 1).

Таблица 1. Исходная демографическая и клиническая характеристика пациентов

Показатель

Значение

Возраст, лет М±σ

39,2±14,3

ИМТ, кг/м2 М±σ

25,56±5,22

Курение n (%)

3 (15)

Мужчины/женщины n (%)

12/8 (60/40)

Псориаз обыкновенный:

среднетяжелой степени n (%)

тяжелой степени n (%)

8 (40)

12 (60)

Давность заболевания, лет М±σ

20,2±12,2

Наличие псориаза у близких родственников n (%)

2 (10)

PASI М±σ

21,6±6,5

BSA М±σ

40,95±15,8

sPGA М±σ

3,05±0,22

Псориатический артрит n (%)

17 (85)

Периферический артрит: n (%)

высокая степень активности n (%)

умеренная степень активности n (%)

8 (40)

3 (15)

5 (25)

Спондилит в сочетании с периферическим артритом: n (%)

высокая степень активности n (%)

умеренная степень активности n (%)

9 (45)

2 (10)

7 (35)

Давность заболевания, лет М±σ

10,35±10,2

Число болезненных суставов М±σ

9,94±8,13

Число припухших суставов М±σ

3,12±3,31

DAS28 М±σ

4,2±1,5

Сопутствующие заболевания:  у 1 больного был сахарный диабет 2 типа, у 3 – артериальная гипертензия, у 1 – гипотиреоз.

Предшествующая терапия: 14 больным назначался метотрексат внутримышечно в дозе от 10 до 25 мг в неделю. У 8 из них отмечалась плохая переносимость препарата (тошнота, рвота, аллергические реакции), у 6 на фоне лечения продолжали появляться новые высыпания. Кроме того, в 5 случаях имелись противопоказания к назначению препарата.

У 12 больных проводилась ПУВА-терапия с аммифурином. У 2 из них отмечалась плохая переносимость данного метода (ожоги, аллергические реакции), у 8 больных ремиссия после ПУВА-терапии была неполной и продолжалась от 1 до 2-х месяцев.

3 больных получали ацитретин.  На фоне приема препарата у всех пациентов  отмечалось появление новых высыпаний. Кроме того, в 1 случае имелись противопоказания к его назначению.

6 больным проводилась средневолновая фототерапия (УФВ/УФВ-311). Ремиссия после такого лечения у всех больных была неполной и продолжалась от 1 до - месяцев (рис. 1).

Рисунок 1. Предшествующая терапия и ее эффективность

Таким образом, у всех больных, включенных в исследование, отмечалась недостаточная эффективность ранее проводимой терапии, противопоказания к ее назначению или плохая переносимость системной терапии, включая фототерапию, ацитретин, метотрексат.

Для оценки степени тяжести псориаза использовали: индекс PASI (Psoriasis Area and Severity Index), определяли площадь поверхности тела, пораженной псориазом с помощью BSA (Body Surface Area), общую оценку тяжести псориаза врачом (static Physician Global Assessment – sPGA). Поражение кожи считали легким при значении PASI<10, средней тяжести – при 10≤PASI<20, тяжелым – при  PASI≥20. Оценивали качество жизни пациентов с использованием индекса DLQI.

Оценку степени тяжести псориаза и качества жизни больных псориазом проводили до назначения апремиласта, на 14 и 26 неделях терапии.

Для оценки активности и влияния терапии на периферический артрит использовали индекс DAS28 (Disease Activity Score), который определялся исходно и на 26 неделе терапии, а также критерии Американской коллегии ревматологов (ACR) на 14 и 26 неделях терапии.

Для оценки выраженности воспалительного процесса определяли скорость оседания эритроцитов (СОЭ) и содержание С-реактивного белка в сыворотке крови. Также оценивали показатели липидного обмена – уровень триглицеридов, холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и общего холестерина в крови (табл. 2).

Таблица 2. Исходная клинико-лабораторная характеристика пациентов, М±σ

Показатели

Значение

Число болезненных суставов

9,94±8,13

Число припухших суставов

3,12±3,31

Индекс DAS28

4,20±1,52

Триглицериды в крови, ммоль/л

1,28±0,73

ЛПНП, ммоль/л

2,36±0,86

ЛПВП, ммоль/л

1,31±0,32

Общий холестерин, ммоль/л

4,39±1,35

Уровень СОЭ, мм/час

18,69±19,08

С-реактивный белок, мг/л

7,76±12,81

Повышение уровня С-реактивного белка отмечалось у 5 больных. Показатели липидного обмена в большинстве случаев оставались в пределах нормы, но уровень холестерина и ЛПНП был снижен у 15 больных.

Согласно протоколу исследования, произведено 9 осмотров каждого пациента.  Исходно  через 2 недели от начала терапии и далее каждые 4 недели проводили: осмотр, антропометрические измерения (масса тела, окружность талии и бедер), фотографирование кожных покровов, собирали информацию по НР, регистрировали индексы: sPGA, BSA, PASI. Исходно, через 14 и 26 недель определялись DLQI, количество припухших и болезненных суставов, индекс DAS28 (табл. 3).

Исходно выполнялся: клинический анализ крови, общий анализ мочи, биохимический анализ крови, анализ крови на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), гепатиты В, С, сифилис. Все пациенты были проконсультированы фтизиатром для исключения туберкулеза: проводились рентгенография органов дыхания и проба с рекомбинантным туберкулезным аллергеном (Диаскин-тест). На 26 неделе повторно проведены: клинический анализ крови, общий анализ мочи, биохимический анализ крови (табл. 3).

Таблица 3. Дизайн исследования

Показатели

0 неделя

2 неделя

6 неделя

10 неделя

14 неделя

18 неделя

22 неделя

26 неделя

ОАК, ОАМ, биохимический анализ крови

+

 

 

 

 

 

 

+

Анализ крови на ВИЧ, гепатиты В и С, серологическое исследование крови, консультация фтизиатра

+

 

 

 

 

 

 

 

Индексы PASI/BSA/sPGA

+

+

+

+

+

+

+

+

Индекс качества жизни пациента DLQI

+

 

 

 

+

 

 

+

ЧБС/ЧПС

+

 

 

 

+

 

 

+

DAS28

+

 

 

 

 

 

 

+

ОАК – общий анализ крови, ОАМ  – общий анализ мочи, ЧБС – число болезненных суставов, ЧПС – число припухших суставов

Апремиласт назначали в соответствии с инструкцией по применению: в течение первых 5 дней титрование дозы (таблетки 10, 20, 30 мг), затем таблетки по 30 мг внутрь два раза в день, с интервалом 12 часов вне зависимости от приема пищи в течение 26 недель. Период скрининга – 1 месяц, период проведения терапии – 26 недель, период наблюдения за пациентами без терапии – 1 месяц.

В случае развития серьезных НР пациенты исключались из исследования.

Основным показателем эффективности апремиласта было уменьшение PASI как минимум на 50% (PASI50), а также динамика DAS28.  Дополнительно оценивались динамика DLQI (дерматологический индекс качества жизни пациента) и sPGA, развитие НР.

Статистическую обработку полученных данных проводили с помощью программы Statistica10 (StatSoftInc., США). Данные представлены в виде М±σ. Для сравнения данных, полученных при обследовании больных псориазом до и в процессе лечения, использовали критерий Уилкоксона. С помощью рангового коэффициента корреляции Спирмена выявляли наличие корреляционных связей между показателями степени тяжести псориаза и псориатического артрита.  Различия считали статистически значимыми при р<0,05.

Результаты

К 14 неделе лечения PASI50 было отмечено у 12 пациентов (60%), снижение PASI на 75% (PASI75) у 5 (25%). К 26 неделе лечения ответ PASI50 был получен у 14 (70%), PASI75 – у 7 (35%) пациентов (рис. 2).

Рисунок 2. Оценка эффективности проведенной терапии с использованием индекса PASI

Среднее значение индекса РASI к 14 неделе терапии уменьшилось с 21,6±6,5 до 9,5±6,1 (p<0,001), к 26 – до 8,7±7,0  (p<0,001); BSA – с 40,9±15,9 до 21,1±15,1 (p<0,001) и 19,4±19,9 (p<0,001); sPGA – с 3,05±0,2 до 2,15±0,93 (p=0,005) и 2,00±0,91 (p=0,002); DLQI – с 14,55±5,6 до 4,9±3,26 (p<0,001) и 6,00±5,25, (p<0,001) соответственно (рис. 3).

Рисунок 3. Динамика PASI, BSA, sPGA и DLQI

У больных псориатическим артритом среднее количество болезненных суставов после лечения статистически значимо уменьшилось с 9,9±8,1 до 2,5±3,2 (p = 0,006), припухших суставов – с 3,1±3,3 до 0,8±0,9 (p = 0,021); DAS28 – с 4,2±1,5 до 2,43±1,04 (p =0,001) (рис. 4).

На 26 неделе терапии 20% улучшение по критериям Американской коллегии ревматологов (ACR20) достигнуто у 14 (81,2%) больных.

Рисунок 4. Динамика показателей активности артрита

Обнаружена сильная корреляционная связь между значением индекса DAS28 и уровнем С-реактивного белка в крови больных (R = 0,733, p = 0,001).

Была проведена оценка безопасности терапии апремиластом. Большинство НР выявлены в течение первых 2 недель наблюдения: головные боли у 7 пациентов, диарея у 6, тошнота у 5, головокружение у 2, носовые кровотечения у 2. Наблюдавшиеся НР были легкой степени тяжести, преходящие, купировались самостоятельно, не требовали отмены препарата и назначения дополнительной терапии.

Из исследования выбыли 2 пациентов из-за развития НР. У одного из них на 10 неделе лечения наблюдались сильные головные боли, консультирован неврологом, установлен диагноз: «Головная боль напряжения. Дорсопатия. Мышечно-тонический синдром на шейном уровне. Миофасциальный синдром. Краниалгии. Венозная дисциркуляция и цефалгия. Артериальная гипертензия?» Рекомендовано: исследование глазного дна, контроль артериального давления, лечебная физкультура, терапия миорелаксантами центрального действия, неопиоидный анальгетик центрального действия. После отмены апремиласта НР полностью разрешилось. Связь с исследуемым препаратом оценивается как возможная. Из исследования исключен.

У второго больного после 14 недели терапии появились жалобы на тахикардию, слабость, панические атаки. Консультирован кардиологом, установлен диагноз: «Нарушение ритма сердца: Частая желудочковая экстрасистолия». Рекомендовано: консультации иммунолога (с определением антител к миокарду) и эндокринолога (с определением уровня гормонов щитовидной железы Т3, Т4, ТТГ), проба с дозированной физической нагрузкой и холтеровское мониторирование электрокардиограммы в динамике. После отмены апремиласта НР не разрешилось. Связь с исследуемым препаратом оценивается как сомнительная. Из исследования исключен. 

Обсуждение

По результатам проведенного нами открытого, неконтролируемого исследования, показана высокая эффективность селективного ингибитора ФДЭ-4 при псориазе и псориатическом артрите: к 26 неделе терапии у 70% больных был достигнут ответ PASI50, у 80% - ACR20.

Важно отметить, что настоящее исследование проводилось у пациентов: с длительным анамнезом псориаза и псориатического артрита; среднетяжелым и тяжелым псориазом; псориатическим артритом высокой и умеренной активности; с неэффективностью, непереносимостью или противопоказаниям к фототерапии, системным препаратам (метотрексат, ароматические ретиноиды) в анамнезе, что, вероятно, объясняет, почему не все пациенты достигли PASI50 к 14 неделе лечения.

Pincelli С. и соавторы [10] выявили уменьшение уровня ИЛ-17F, ИЛ-17А, ИЛ-22, ФНО-α в плазме крови у больных псориазом на фоне терапии апремиластом, в сравнении с плацебо. По данным многофакторного анализа продемонстрирована корреляция между снижением уровня этих цитокинов в плазме и уменьшением кожных проявлений заболевания. Однако  авторы указывают на недостаточность данных в этой области и необходимость дальнейшего изучения фармакогеномики апремиласта.

Galluzzo М. и соавторы [11] описали случаи мультирезистентности псориаза к терапии, в том числе к комбинации апремиласта и ГИБП (устекинумаб), связывая это с полиморфизмом аллелей HLA системы.

В ретроспективном исследовании Kishimoto М. и соавторов [12] эффективность апремиласта зависела от размера высыпаний, и была выше у больных с бляшками размером до 2,54см (p=0.041). Авторы предположили, что апремиласт действует эффективнее при более легком течении псориаза и у больных с небольшой длительностью заболевания. Следует отметить, что в нашем исследовании такой закономерности выявлено не было.

В целом наши данные подтверждают результаты предшествующих исследований эффективности и безопасности селективного ингибитора ФДЭ-4. Ceccarelli F. и соавторы [13] оценили эффективность апремиласта у больных псориатическим артритом. Ответ на лечение оценивался у 13 больных на 45 день терапии апремиластом по схеме 30 мг 2 раза в день при помощи стандартизированных индексов и ультразвукового исследования 1–5 пястно-фаланговых и 1–5 проксимальных межфаланговых суставов. Авторами было выявлено значимое уменьшение воспалительного процесса в суставах при ультразвуковом обследовании уже к 45 дню терапии. Отмечалось снижение медианы суставного счета с 15 [7;5] до 3 [6;25] ( р< 0.0001).

В рандомизированном контролируемом исследовании ESTEEM 1 (EfficacyandSafetyTrialEvaluatingtheEffectsofapreMilast) принимали участие 844 больных псориазом. При назначении апремиласта по 30 мг 2 раза в день ответ наблюдался значительно чаще (33%), чем у больных, получавших плацебо (5%; p=0,0001) [7]. Эффективность апремиласта у больных псориатическим артритом была подтверждена результатами рандомизированных контролируемых исследований PALACE 1,2,3,4[8,9]. Так, согласно данным PALACE 1, к 16 неделе у больных, принимавших апремиласт в дозе 20 и 30 мг 2 раза в день, было зарегистрировано значимое улучшение по критериям Американской коллегии ревматологов (ACR20) в 30,4% (р=0,0166) и 38,1% (р=0,0001) случаевсоответственно. В то время как в группе плацебо к 16 неделе ответ ACR20 был достигнут только в 19% случаев. А в PALACE 4 к 16 неделе у больных, никогда не получавших ранее БПВП, принимавших апремиласт в дозе 20 и 30 мг 2 раза в день, ответ ACR20 отмечался достоверно чаще, чем в группе плацебо (28%, 30,7% и 15,9% соответственно, р=0.0062) [14].

В ретроспективном исследовании Lee EB и соавторов [15] при назначении апремиласта 77 больным псориазом самыми частыми НР были диарея, головная боль и тошнота (в 15,6%, 11,7% и 6% случаев соответственно). Терапию чаще всего прерывали по причине развития головных болей (в 6,5% случаев). Кроме того, авторы обращают внимание на тот факт, что в реальной клинической практике НР на апремиласт регистрировались реже, чем в клинических исследованиях (57,2% и 66,4% соответственнок 16 неделе терапии, р<0.05). В то же время в реальной клинической практике пациенты чаще, чем в клинических исследованиях, прерывали терапию апремиластом из-за развития НР (18,8% и 5,3% соответственно, р<0.001). Эти данные подтверждаются и нашими наблюдениями.

К ограничениям нашей работы следует отнести дизайн (открытое, неконтролируемое исследование) и малый размер выборки.

Заключение

Таким образом, результаты открытого, неконтролируемого исследования, проведенного на базе ФГБУ «ГНЦДК» Минздрава России, демонстрируют эффективность и безопасность терапии апремиластом у больных псориазом и псориатическим артритом с непереносимостью/неэффективностью других видов терапии. 

Источник: medvestnik.ru